FDA發(fā)布本指南的目的是為研究性新藥申請(qǐng)（IND）發(fā)起人和生物制品許可申請(qǐng)（BLA）或BLA補(bǔ)充申請(qǐng)的申請(qǐng)人提供在考慮是否提交基因療法、載體疫苗和相關(guān)重組病毒或微生物產(chǎn)品（GTVVs）的環(huán)境評(píng)估（EA）時(shí)的建議。本指南還包含了關(guān)于EA中應(yīng)該包含哪些信息以及EA提交后可期望結(jié)果的建議。本指南最終確定了2014年6月的同名指南草案。本指南還補(bǔ)充了1998年7月題為“行業(yè)指南：人類藥物和生物制劑應(yīng)用的環(huán)境評(píng)價(jià)”的指南（1998年7月27日，63 FR 40127）（1998年指南），并取代了1998年的指南第IV.B.1節(jié)“評(píng)估對(duì)環(huán)境生物的毒性”中對(duì)GTVV的建議。
FDA的指導(dǎo)文件，包括本指南，不具規(guī)定依法強(qiáng)制執(zhí)行的責(zé)任。相反，除非引用了具體的法規(guī)或法律要求，本指南中描述了本機(jī)構(gòu)目前對(duì)該主題的看法，應(yīng)僅被視為建議。在本機(jī)構(gòu)指南中使用“應(yīng)該(should)”一次，僅指建議或推薦考慮的某事，而非必須的。
(資料圖片)
1969年的國(guó)家環(huán)境政策法案（NEPA）要求所有聯(lián)邦機(jī)構(gòu)評(píng)估其行為對(duì)環(huán)境的影響，并確保相關(guān)人士和受影響的公眾了解這些環(huán)境分析。環(huán)境質(zhì)量委員會(huì)（CEQ）負(fù)責(zé)監(jiān)督聯(lián)邦政府遵守NEPA的成果。CEQ條例規(guī)定了實(shí)施NEPA程序，可見聯(lián)邦法規(guī)法典（CFR）第1500至1508部分的第40條，該程序?qū)DA具有約束力。
FDA已經(jīng)采用了程序來(lái)補(bǔ)充CEQ的法規(guī)。FDA的NEPA政策和程序可在 CFR第21條第25部分中找到。這些法規(guī)明確提出，所有要求申請(qǐng)機(jī)構(gòu)的申報(bào)行為（例如，IND、BLA和BLA的補(bǔ)充）必須附有EA或分類豁免的聲明（21 CFR 25.15(a)）
1997年，F(xiàn)DA修訂了其NEPA條例，以提高機(jī)關(guān)執(zhí)行NEPA的效率，并減少NEPA評(píng)估的數(shù)量，規(guī)定對(duì)更多類別的申報(bào)進(jìn)行分類豁免，這些申報(bào)通常已被確定為不會(huì)對(duì)環(huán)境質(zhì)量產(chǎn)生單獨(dú)或累積的重大影響，因此不需要環(huán)境影響報(bào)告書（EIS）或EA。請(qǐng)注意，在正常情況下可豁免的申報(bào)，如果在“特殊情況”中表明具體的擬申報(bào)可能對(duì)環(huán)境質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，F(xiàn)DA將要求符合分類豁免的申報(bào)項(xiàng)目至少進(jìn)行一次EA（21 CFR 25.21 and 25.31）。
如果申請(qǐng)機(jī)構(gòu)未能提交用于申報(bào)行動(dòng)時(shí)足夠的環(huán)境評(píng)估（報(bào)告），除非該機(jī)構(gòu)能夠確定申報(bào)的項(xiàng)目符合分類豁免的條件，否則FDA有充分的理由拒絕提交申請(qǐng)或拒絕批準(zhǔn)申請(qǐng)(21 CFR 25.15(a))。機(jī)構(gòu)會(huì)評(píng)估EA中包含的信息，以確定是否有必要準(zhǔn)備EIS（21 CFR 25.15(b)）。如果申報(bào)的項(xiàng)目不會(huì)對(duì)環(huán)境質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，那么機(jī)構(gòu)將準(zhǔn)備一份“未發(fā)現(xiàn)重大影響（FONSI）”的調(diào)查結(jié)論（21 CFR 25.15(b)）。
本指南描述了在確定您是否需要為您的GTVV的IND、BLA或BLA補(bǔ)充文件提交EA，或您的提交材料是否符合21 CFR 25.31規(guī)定的分類豁免條件時(shí)應(yīng)考慮的問(wèn)題。此外，對(duì)于那些需要提交EA的GTVV的IND、BLA或BLA補(bǔ)充，本指南提供了關(guān)于EA提交內(nèi)容和格式的信息。EA應(yīng)關(guān)注與FDA監(jiān)管的物品相關(guān)的環(huán)境問(wèn)題。FDA認(rèn)為其行為對(duì)環(huán)境的影響是其監(jiān)管過(guò)程的一個(gè)組成部分，且FDA在審查過(guò)程中會(huì)根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C法）和《公共衛(wèi)生服務(wù)法》（PHS法）對(duì)FDA監(jiān)管產(chǎn)品對(duì)人類和公共健康的影響進(jìn)行例行評(píng)估，因此無(wú)需在EA中解決。
請(qǐng)注意，CBER不會(huì)對(duì)主文檔（MFs）采取任何措施（如CEER不通過(guò)/拒絕主文檔的遞交）。因此，NEPA不適用于MF，也不需要為MF提交EA或分類豁免申請(qǐng)。然而，如果需要為某一特定的IND、BLA或BLA補(bǔ)充提交EA，可能需要提交MF中的某些信息來(lái)解決相關(guān)的環(huán)境問(wèn)題。此外，F(xiàn)DA在確定某項(xiàng)特定的IND、BLA或BLA補(bǔ)充文件是否符合分類排除的條件時(shí)，可考慮MF中包含的信息。
本指南的范圍包括以傳染病為適應(yīng)癥的基因療法和載體疫苗的IND、BLA和BLA補(bǔ)充的EA的注意事項(xiàng)（即是否需要提交EA）。本指南還包括對(duì)使用重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的相關(guān)病毒和微生物（例如，由點(diǎn)突變或基因缺失產(chǎn)生的病毒/微生物）的IND、BLA和BLA補(bǔ)充材料的EA的考慮。對(duì)于用傳統(tǒng)方法（如連續(xù)傳代和重組蛋白疫苗）生產(chǎn)的減毒疫苗或微生物活疫苗的IND、BLA和BLA補(bǔ)充的EA注意事項(xiàng)不在本指南范圍內(nèi)。
所有研究機(jī)構(gòu)的申報(bào)（例如，IND和BLA）都必須附有EA或分類豁免聲明（21 CFR 25.15(a)）。如上所述，某些類別的申請(qǐng)受到分類豁免的限制，因此，通常不需要編寫EA，因?yàn)樽鳛橐粋€(gè)類別，該機(jī)構(gòu)已經(jīng)確定這些單獨(dú)或累積的處理不會(huì)對(duì)環(huán)境質(zhì)量產(chǎn)生重大影響（21 CFR 25.15(c)）。通常不需要提交EA的案例應(yīng)包括以下內(nèi)容：
1. BLA和BLA補(bǔ)充文件提交FDA的申請(qǐng)材料中沒有增加活性物質(zhì)的使用（21 CFR 25.31(a)）；
2.提交FDA的BLA及BLA補(bǔ)充呈件中表明該物質(zhì)及其代謝物或降解產(chǎn)物在環(huán)境中的濃度或分布不會(huì)發(fā)生明顯改變，適用于天然存在于環(huán)境中的物質(zhì)（21 CFR 25.31(c)）
3.INDs（21 CFR 25.31(e)）
對(duì)于根據(jù)21 CFR 25.31規(guī)定的分類豁免需提交的材料，如果您聲明所提交的文件（例如，IND或BLA呈件）符合分類豁免的條件，引用所要求的特定分類豁免，并且聲明不存在特殊情況，則不需要提交EA（21 CFR 25.15(d)）。
通常情況下，您不需要提供數(shù)據(jù)來(lái)支持您的申請(qǐng)符合分類豁免的要求。然而，如果需要的話，監(jiān)管局則要求提交提供額外的數(shù)據(jù)，以確定符合分類豁免的標(biāo)準(zhǔn)。正如下文所詳細(xì)討論的，如果監(jiān)管局認(rèn)為某產(chǎn)品因特殊情況而不屬于分類豁免時(shí)，您將需要提交一份EA（21 CFR 25.21）。
A．IND申請(qǐng)
通常情況下，申請(qǐng)機(jī)構(gòu)的IND申請(qǐng)不需要提交EA，除非有特殊情況證明該物質(zhì)可能會(huì)對(duì)環(huán)境質(zhì)量產(chǎn)生重大影響（21 CFR 25.31(e)）（見21 CFR 25.21和本文件第四節(jié)C）。FDA認(rèn)為，在大多數(shù)情況下，申請(qǐng)機(jī)構(gòu)對(duì)使用GTVV的臨床研究的IND申報(bào)不會(huì)對(duì)環(huán)境質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，因?yàn)檫@些臨床試驗(yàn)受到嚴(yán)密監(jiān)控，并且僅限于指定的研究組。然而，如果有特殊情況表明申請(qǐng)機(jī)構(gòu)的IND的可能會(huì)對(duì)環(huán)境質(zhì)量產(chǎn)生重大影響；那么，分類豁免將不適用，監(jiān)管局則要求其編寫及提交EA（21 CFR 25.21）。
申請(qǐng)人希望IND申報(bào)獲得分類豁免時(shí)必須在IND申請(qǐng)的環(huán)境分析部分（21 CFR 312.23(a)(7)(iv)(e)）提出聲明。在申請(qǐng)分類豁免時(shí)，申請(qǐng)人必須說(shuō)明所申請(qǐng)的項(xiàng)目符合分類豁免的條件，引用所要求的特定分類豁免，并說(shuō)明不存在特殊情況（21 CFR 25.15（d））。為了遵守規(guī)定，我們建議在IND的環(huán)境分析部分包含以下聲明：
根據(jù)21 CFR 25.31(e)中進(jìn)行分類豁免的規(guī)定，我們主張不需要準(zhǔn)備環(huán)境評(píng)估。我們所申報(bào)的項(xiàng)目符合分類豁免的標(biāo)準(zhǔn)。此外，我們沒有察覺此申報(bào)項(xiàng)目需要準(zhǔn)備EA的任何特殊情況。
B．許可申請(qǐng)
25.31(c)部分規(guī)定，對(duì)于 “天然存在于環(huán)境中的物質(zhì)，如果申報(bào)FDA項(xiàng)目沒有明顯改變?cè)撐镔|(zhì)及其代謝物或降解產(chǎn)物在環(huán)境中的濃度或分布”，F(xiàn)DA批準(zhǔn)BLA時(shí)可予以分類豁免。
1. 就21 CFR 25.31(c)而言， FDA不認(rèn)為GTVV是“天然存在于環(huán)境中”。
在確定GTVV是否為21 CFR 25.31(c)中所描述的“天然存在于環(huán)境中”的物質(zhì)時(shí)，F(xiàn)DA考慮GTVV是否包括來(lái)自不同屬的功能性蛋白質(zhì)編碼序列。具體地，就21 CFR 25.31(c)而言，包含來(lái)自和表達(dá)該的生物體不同屬的功能性蛋白質(zhì)編碼序列的GTVV不認(rèn)為是 “天然存在于環(huán)境中的”。相反，根據(jù)該條例，包含來(lái)自同屬的一個(gè)或多個(gè)物種的功能性蛋白質(zhì)編碼序列的GTVV被認(rèn)為是“天然存在于環(huán)境中的”。由此，F(xiàn)DA不認(rèn)為大多數(shù)GTVVs是“天然存在于環(huán)境中”的物質(zhì)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)GTVVs包含來(lái)自不同屬的功能性蛋白質(zhì)編碼序列。因此，如果申報(bào)的GTVVs如果被設(shè)計(jì)為表達(dá)一種或多種不同屬的蛋白質(zhì)時(shí)，申請(qǐng)機(jī)構(gòu)應(yīng)提供一份EA，因?yàn)镕DA認(rèn)為其不符合分類豁免的標(biāo)準(zhǔn)（見21 CFR 25.15和25.31（c））。相關(guān)GTVV例子例如表達(dá)病毒包膜蛋白的質(zhì)粒疫苗，或表達(dá)人體酶類的病毒載體。
2. 就21 CFR 25.31(c)而言，GTVVs被視作“天然存在于環(huán)境中”的情況。
FDA認(rèn)為，符合21 CFR 25.31(c)中a.和d.節(jié)所描述的GTVV是“天然存在于環(huán)境中”的物質(zhì)。因此，此類GTVV的申請(qǐng)符合21 CFR 25.31(c)規(guī)定的分類豁免條件。對(duì)于符合21 CFR 25.31(c)所規(guī)定的分類豁免條件并遵守法規(guī)提交的BLA，我們建議在許可申請(qǐng)的環(huán)境分析部分包含以下聲明：
根據(jù)21 CFR 25.31(c)進(jìn)行分類豁免的規(guī)定，我們主張不需要準(zhǔn)備環(huán)境評(píng)估。我們所申報(bào)的項(xiàng)目符合分類豁免的標(biāo)準(zhǔn)。此外，我們沒有察覺此申報(bào)項(xiàng)目需要準(zhǔn)備EA的任何特殊情況。
a．FDA通常認(rèn)為，符合21 CFR 25.31(c)中所描述的，含有來(lái)自同屬的一個(gè)或多個(gè)物種的功能性蛋白質(zhì)編碼序列的GTVVs是“天然存在于環(huán)境中的”。例如，涉及同屬內(nèi)多個(gè)物種的遺傳物質(zhì)組合的重組病毒符合21 CFR 25.31(c)所述的分類豁免條件。這種重組病毒通常被認(rèn)為是天然存在的，只要它們不包含來(lái)自一個(gè)以上的屬的序列，無(wú)論它們是通過(guò)傳統(tǒng)的合并感染方法還是使用重組DNA技術(shù)產(chǎn)生的。
b．就21 CFR 25.31(c)而言，F(xiàn)DA通常將僅在減弱點(diǎn)突變或缺失方面與野生型物質(zhì)不同的GTVV視作“天然存在于環(huán)境中”的物質(zhì)，因?yàn)榇祟愅蛔兛勺鳛閺?fù)制/繁殖過(guò)程中的自然變異。將這些變化引入野生類物質(zhì)的原因可能包括以下幾個(gè)方面：
●降低毒性
●限制該產(chǎn)品在人體中的復(fù)制能力（即通過(guò)改變病毒的結(jié)構(gòu)來(lái)抑制病毒的組裝）。
c．FDA認(rèn)為通過(guò)特定的工藝步驟消除其復(fù)制能力而滅活的GTVV是“天然存在于環(huán)境中”的物質(zhì)，因?yàn)樗鼈儧]有生命力并且可被環(huán)境中的物質(zhì)降解。
有許多滅活生物制品的方法可以保留功能（例如，甲醛滅活的病毒制劑可以保留足夠的免疫原性作為疫苗使用）。在這樣的情況下，為了證明您的產(chǎn)品符合21 CFR 25.31(c)中“天然存在于環(huán)境中”的標(biāo)準(zhǔn)，你應(yīng)證明該產(chǎn)品已被滅活，無(wú)法通過(guò)工藝驗(yàn)證和/或批次釋放檢測(cè)進(jìn)行復(fù)制，并通過(guò)有效的質(zhì)量控制程序進(jìn)行維護(hù)。監(jiān)管局將仔細(xì)審閱這些方法，以符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）。
d．就21 CFR 25.31(c)中所述，F(xiàn)DA通常認(rèn)為由基因修飾的人類細(xì)胞組成的GTVV是“天然存在于環(huán)境中”的物質(zhì)，因?yàn)檫@些細(xì)胞對(duì)生存和復(fù)制有嚴(yán)格的營(yíng)養(yǎng)要求，因此在環(huán)境中無(wú)法生存，并被降解為自然存在的物質(zhì)。
C．特殊情況
根據(jù)21 CFR 25.21和40 CFR 1508.4的規(guī)定，如果存在可能“顯著”影響環(huán)境質(zhì)量的特殊情況，F(xiàn)DA將要求被分類豁免的項(xiàng)目提供EA（21 CFR 25.21）。
在研究和上市階段都可能存在特殊情況；然而，監(jiān)管局認(rèn)為，GTVV的申請(qǐng)會(huì)出現(xiàn)可能嚴(yán)重影響研究階段或營(yíng)銷階段的環(huán)境質(zhì)量的特殊情況相對(duì)比較少。
在評(píng)估您的GTVV產(chǎn)品是否呈現(xiàn)可能“顯著”影響環(huán)境質(zhì)量的特殊情況時(shí)，CBER建議您重點(diǎn)關(guān)注以下潛在適用于“顯著”（40 CFR 1508.27）定義的內(nèi)容：
1. GTVV對(duì)環(huán)境質(zhì)量的影響程度可能會(huì)引起很大爭(zhēng)議（40 CFR 1508.27(b)(4)）。
2.GTVV對(duì)人類環(huán)境可能產(chǎn)生的影響程度是高度不確定的或涉及特定或未知風(fēng)險(xiǎn)的（40 CFR 1508.27（b）（5））
3. GTVV可能對(duì)基于1973年《瀕危物種法》（40 CFR 1508.27(b)(9)）確定的瀕危或受威脅物種或其棲息地產(chǎn)生不利影響的程度。
4. GTVV對(duì)環(huán)境的影響是否威脅到違反聯(lián)邦、州或地方法律或?yàn)楸Ｗo(hù)環(huán)境而實(shí)施的要求（40 CFR 1508.27(b)(10)）。
GTVVs的IND、BLA和BLA補(bǔ)充文件所提交的EA格式應(yīng)遵循1998年的指南，并提供本指南中以下四個(gè)部分所建議的額外信息：“確定擬申報(bào)的物質(zhì)”；“確定和評(píng)估對(duì)環(huán)境的潛在影響”；“解決措施”；以及“提出替代方案”。
A．確定擬申報(bào)的物質(zhì)
我們建議，GTVV的環(huán)境影響評(píng)估應(yīng)包括對(duì)擬申報(bào)項(xiàng)目中所涉物質(zhì)的描述以及對(duì)釋放到環(huán)境中的潛在代謝物、降解物或副產(chǎn)品的描述。
如果產(chǎn)品在用藥后發(fā)生降解，本文件第V.B節(jié)中確定的環(huán)境影響可能只包括對(duì)釋放的降解產(chǎn)物有關(guān)的影響。例如，在復(fù)制缺陷的病毒載體通過(guò)肌肉注射給藥的情況下，旨在證明載體DNA釋放到環(huán)境中（可通過(guò)PCR檢測(cè)注射部位和/或排泄物），以及沒有釋放完整的病毒（可通過(guò)感染性試驗(yàn)檢測(cè)）的數(shù)據(jù)，可證明在EA中只考慮載體DNA對(duì)環(huán)境的影響是合理的。
您還應(yīng)確定GTVVs釋放到環(huán)境中已知的和潛在的變量。我們建議你提交實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以描述理論或觀察到的變量比GTVV具有更大潛在環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的。例如，設(shè)計(jì)成有復(fù)制缺陷，但具低水平復(fù)制能力的GTVVs產(chǎn)品可能作為雜質(zhì)存在。在給藥時(shí)，這種具有復(fù)制能力的雜質(zhì)可能會(huì)在患者或志愿者中引發(fā)感染，并且傳播至其他人并對(duì)易感個(gè)體或人群造成疾病或傷害。當(dāng)GTVVs本身具有復(fù)制能力時(shí)，自然選擇可能會(huì)導(dǎo)致具有選擇優(yōu)勢(shì)的變異的發(fā)展。由于突變、復(fù)制錯(cuò)誤或重組，這些變異情況可能在生產(chǎn)過(guò)程中或產(chǎn)品服用后出現(xiàn)。
B．確定和評(píng)估對(duì)環(huán)境的潛在影響
本節(jié)應(yīng)確定與擬申報(bào)項(xiàng)目相關(guān)的環(huán)境影響。提出對(duì)每種環(huán)境影響的程度和可能性的評(píng)估，并對(duì)環(huán)境的總體風(fēng)險(xiǎn)給出結(jié)論。我們建議您在早期開發(fā)過(guò)程中咨詢監(jiān)管局，以了解在提交BLA時(shí)EA中需要呈現(xiàn)哪些類型的數(shù)據(jù)作支持。當(dāng)處理與GTVV相關(guān)的環(huán)境問(wèn)題時(shí)，您應(yīng)遵循以下建議。我們專門為GTVV制定了這些建議，以取代1998年指南中題為 "評(píng)估對(duì)環(huán)境生物的毒性 "的第IV.B.1節(jié)的建議。
1.確定對(duì)環(huán)境潛在的影響
要確定潛在的環(huán)境影響，您應(yīng)考慮以下因素：
a．親代菌株和/或載體表型的特征。
i．該菌株或載體是否具有毒性、致病性，或已知與動(dòng)物、植物或微生物的毒性有關(guān)？
ii．是否了解其環(huán)境分布、宿主范圍和向性？
iii．是否存在可能限制生長(zhǎng)或繁殖的底物？
iv．該菌株或載體是否對(duì)抗生素、抗病毒藥物或抗菌素敏感？
v．關(guān)于該菌株或載體的自然種群中基因交換的遺傳穩(wěn)定性和流行程度的已知情況？
vi．對(duì)該菌株或載體在環(huán)境中的穩(wěn)定性了解多少，該菌株是否能夠在不利條件下生存（孢子、休眠等）？
b. GTVVs可被引入的環(huán)境：
i．產(chǎn)品是否具有可能使其比自然生物具有選擇優(yōu)勢(shì)的性狀？
ii．易感物種是否會(huì)受暴露？
iii．環(huán)境提供的生長(zhǎng)或繁殖能力是有限的還是減少的？
iv．在環(huán)境中，與產(chǎn)品密切相關(guān)的物種或菌株會(huì)否受到影響？
v．產(chǎn)品的擴(kuò)散能被環(huán)境中的屏障自然地控制嗎？
vi．關(guān)于監(jiān)測(cè)和緩解計(jì)劃的有效性，我們了解了多少？
c. 遺傳學(xué)改變的屬性：
i．這種改變是否會(huì)影響產(chǎn)品的復(fù)制能力？
ii．在目標(biāo)人群之外，轉(zhuǎn)基因的表達(dá)或暴露會(huì)產(chǎn)生什么影響？
iii．對(duì)已改變序列的遺傳穩(wěn)定性了解多少？
2.評(píng)估潛在影響環(huán)境的程度
環(huán)境影響的程度是指后果的嚴(yán)重性，小至可忽略和自限性的后果，大到那些將是嚴(yán)重的、具有嚴(yán)重影響或?qū)е麻L(zhǎng)期、永久性有害后果的后果。影響的程度取決于釋放到環(huán)境中的成分和受暴露的生物體。影響程度的估計(jì)是基于已知發(fā)生的事件和那些可合理地預(yù)見的事件。
對(duì)于用藥后釋放的降解成分，可能沒有明顯的環(huán)境影響。部分降解的成分可能在環(huán)境中進(jìn)一步降解，最終達(dá)到與天然存在的成分無(wú)法區(qū)分的程度（例如，GTVVs的DNA序列被降解為天然存在的序列和核苷酸時(shí)）。
GTVVs的部分降解成分可能會(huì)保留一定程度的可檢測(cè)的生物活性。例如，即使在有限的降解之后，超螺旋質(zhì)粒仍然可以保留向其他細(xì)菌轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)（如抗生素抗性基因）的能力。因此，應(yīng)考慮抗生素耐藥基因在環(huán)境中的持久度。雖然這種事件發(fā)生的概率可能很低（在本文件第V.B.3節(jié)中討論），但如果在罕見的轉(zhuǎn)移事件發(fā)生后，抗生素耐藥性基因可能擴(kuò)散到環(huán)境生物中，并可能危及現(xiàn)有的治療方法，那么這種事件的影響可以是重大的。
在估計(jì)影響的程度時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)考慮可能特別容易被吸收或感染的人群。例如，一項(xiàng)涉及在具有免疫能力的研究人群中給予活的、減毒的重組痘病毒的臨床試驗(yàn)可能會(huì)引起輕微的局部皮膚反應(yīng)和有限的環(huán)境釋放。因?yàn)樗赡軐?dǎo)致感染，EA應(yīng)考慮到在易感生物（如家庭寵物或環(huán)境中的物種）中引起疾病和傷害的可能性。
在評(píng)估效應(yīng)的程度時(shí)，也應(yīng)考慮遺傳的不穩(wěn)定性。突變、逆轉(zhuǎn)、重組和重排可能會(huì)改變其效應(yīng)程度。例如，復(fù)制缺陷的腺病毒是在能補(bǔ)充復(fù)制缺陷的細(xì)胞基質(zhì)中產(chǎn)生的。這可能導(dǎo)致低水平的復(fù)制能力腺病毒（RCA）的形成，這是載體基因組和細(xì)胞基因組之間重組的結(jié)果。即使RCA水平被嚴(yán)格監(jiān)控，您也應(yīng)該考慮攜帶轉(zhuǎn)基因的具有復(fù)制能力的腺病毒在環(huán)境中釋放的潛在規(guī)模。
3.評(píng)估環(huán)境影響的可能性
對(duì)可能性的評(píng)估既要基于已知發(fā)生的事件，也要基于那些合理地可預(yù)見的事件。
例如，如果釋放了具有生物活性（例如，能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或復(fù)制）的GTVVs，您應(yīng)該考慮感染、持續(xù)存在或定植的可能性。這將包括對(duì)涉及向性、宿主范圍和選擇壓力的因素進(jìn)行評(píng)估，這些因素可能使生存的可能性增加或縮小。
環(huán)境影響的可能性可通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，包括：
a. 從患者身上釋放到環(huán)境中的GTVVs及其代謝物的數(shù)量。
b. 環(huán)境衰減和半衰期的測(cè)定。
c. 易感物種吸收頻率和感染劑量的估計(jì)。
d. 衡量“適應(yīng)性”——GTVVs與環(huán)境中其他類似物的競(jìng)爭(zhēng)程度。
e. 突變或恢復(fù)毒力的比率。
獲取實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以解決這些問(wèn)題（如有必要）可能需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間和計(jì)劃。我們建議您在早期試驗(yàn)期間咨詢監(jiān)管局，以了解在提交BLA時(shí)EA中需要呈現(xiàn)哪些類型的數(shù)據(jù)作支持。
4.如何評(píng)估整體的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)
根據(jù)前面的章節(jié)（本指導(dǎo)文件第V.B.1至3節(jié)），應(yīng)該對(duì)整體環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。為了估計(jì)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)，每個(gè)環(huán)境影響的程度是和影響發(fā)生的概率相結(jié)合。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可用定性的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行描述，從高、中、低到忽略不計(jì)。
C.解決措施
本節(jié)應(yīng)描述為避免或減輕整體環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)而采取的任何措施，可包括停用、遏制、限制接觸或監(jiān)測(cè)產(chǎn)品放行的程序。您應(yīng)該說(shuō)明是否未發(fā)現(xiàn)任何環(huán)境影響。
在大多數(shù)情況下，可以通過(guò)減少暴露的可能性來(lái)實(shí)施降低環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的程序。緩解措施的一些例子包括：
1. 增加衛(wèi)生措施和廢物處理的要求。
2. 在適當(dāng)?shù)纳锓忾]條件下處理GTVVs。
3. 盡量減少患者與易感人群或物種的接觸。
4. 采取控制措施以盡量減少氣溶膠的形成。
D.提出替代方案
如果某項(xiàng)申報(bào)或一組相關(guān)申報(bào)被確認(rèn)對(duì)環(huán)境有潛在的不利影響，EA必須 “討論任何提供減少環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)或?qū)Νh(huán)境有利的任何合理替代方案”（21 CFR 25.40(a)）。可提出減輕個(gè)別影響的措施，并視這些措施的充分性而定，以降低總體風(fēng)險(xiǎn)水平（也見本文件第V.B.4節(jié)）
參考文獻(xiàn)
1.FDA Guidance for Industry: Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications, July 1998,http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070561.pdf
2.Coordinated Framework for Regulation of Biotechnology, June 26, 1986, 51 FR 23302,
http://www.aphis.usda.gov/brs/fedregister/coordinated_framework.pdf.
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